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Der Wunderheiler aus Mexiko

Die Tiere gleichen ihrem eigenen Wachsabguss. Gelblich gefärbt, mit rosa, in Büscheln vom Kopf abstehenden Kiemen wirkt der Axolotl eigenartig unfertig - so, als hätte eine riesige Kaulquappe vergessen, sich zum Frosch zu entwickeln.

Der Axolotl ist ein Regenerationskünstler
© Max-Planck-Gesellschaft

Kaum zu glauben, dass die aus Mexiko stammende Salamanderart bereits seit fast 200 Jahren ein attraktives Objekt biologischer Forschung ist. Doch die Verwandten von Molchen und Fröschen haben Fähigkeiten, für die sich Biologen interessieren, seitdem Alexander von Humboldt im 19. Jahrhundert die ersten Exemplare nach Europa mitbrachte.

"Salamander sind in Sachen Regeneration die Champions unter den Wirbeltieren", sagt Elly Tanaka vom Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden. Selbst ein ausgewachsener, fußlanger Axolotl ist noch in der Lage, ein abgeschnittenes Bein, den kompletten Schwanz, ein Stück Kiefer, ein verlorenes Auge oder sogar Teile des Herzens innerhalb weniger Wochen nachwachsen zu lassen.

Das Interesse an dieser verblüffenden Regenerationsfähigkeit der Amphibien wird durch aktuelle Entwicklungen noch verstärkt. Denn auch Menschen besitzen nach neueren Forschungsergebnisse in vielen Organen von der Leber bis zum Gehirn außergewöhnliche Zellen, die möglicherweise zur Regeneration fähig sind. Welches Potenzial diese so genannten Stammzellen wirklich haben, muss sich freilich erst noch zeigen. Ein Blick in die Unfallstationen der Kliniken zeigt, dass die menschlichen Reparaturfähigkeiten im Vergleich zum Axolotl normalerweise ausgesprochen begrenzt sind. Die Frage ist deshalb: Wenn die Tiere das können, warum können Menschen das nicht?

Deshalb verfolgen auch eine Reihe von Forschern in den Kliniken, die sich für menschliche Stammzellen interessieren, aufmerksam die Antwort, die Tanakas Dresdner Gruppe zusammen mit einer kleinen Gemeinde aus weltweit einem Dutzend Labors an den Salamander-Verwandten zu geben versucht. Denn auch wenn das Axolotl sich offenbar seit 350 Millionen Jahren nicht groß verändert hat, spricht einiges dafür, dass gewisse Grundprinzipien der Reparatur so alte Erfindungen der Natur sind, dass sie auch im Körper eines Menschen immer noch ganz ähnlich ablaufen - oder besser: ablaufen könnten, wenn nicht Menschen und andere Säugetiere offenbar irgendwann die Fähigkeit zur Regeneration weitgehend aufgegeben hätten.

Derzeit wollen Stammzellforscher herausfinden, ob Säugetiere dieses Potenzial endgültig verloren haben, oder ob es lediglich unterdrückt ist - und vielleicht wieder geweckt werden könnte.

Doch bevor die Forscher Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen Mensch und Schwanzlurch genauer verstehen, wollen Tanaka und ihre Kollegen erst einmal begreifen, was im Körper eines Axolotl passiert, wenn er beispielsweise nach der Attacke eines Fressfeindes die Hälfte seines Schwanzes verliert.

An jungen, nur wenigen Zentimeter langen Exemplaren des Axolotls können die Wissenschaftler live unter dem Mikroskop mitverfolgen, was bei einer Verletzung im Bereich der Wunde passiert.
© Max-Planck-Gesellschaft

Axolotl können übrigens nicht wie Eidechsen ihr zappelndes Schwanzende selbst abwerfen, etwa um einen Vogel abzulenken, der es auf sie abgesehen hat. Was bei einer Eidechse dann nachwächst, ist nur ein aus Bindegewebe bestehender Pseudoschwanz, dem Knochengerüst und Rückenmark fehlen. Beim Axolotl ist das anders: Wenn das Tier seinen Schwanz verliert, wächst ein komplettes, neues Schwanzende nach - mitsamt Rückgrat, Nerven, Muskulatur und Blutversorgung.

An jungen, nur wenigen Zentimeter langen Exemplaren haben Wissenschaftler in den vergangenen Jahrzehnten unter dem Mikroskop live mitverfolgt, was bei einer Verletzung im Bereich der Wunde passiert. Der Start ist nicht ungewöhnlich: Dort, wo die Wunde entsteht, verschließen Blutgerinnsel schnell die beschädigten Blutgefäße. Bereits innerhalb von sechs Stunden kriechen Hautzellen vom Rand der Wunde über die verletzte Stelle und wachsen zu einem dünnen Häutchen zusammen.

Unterhalb dieses Häutchens geht es dann auf den ersten Blick ziemlich chaotisch zu: Scheinbar ohne jede Ordnung wandern aus dem am Stumpfende liegenden Gewebe einige hundert bis tausend Zellen an die Kante des Stumpfes und bilden dort einen unförmigen Zellpfropf, Blastem genannt. Zuerst vermehren sich die Zellen einige Tage, bis es mehr als hunderttausend sind. Dann formt sich aus dem ungeordneten Zellkloß innerhalb von zwei Wochen die innere Struktur eines neuen Schwanzes: Rückgrat, Rückenmark und Muskulatur finden ihren Platz. Zwar erreicht er die volle Größe je nach Alter des Tieres erst Monate später, doch der Schwanz ist bereits nach zwei Wochen mit allen Details ausgestattet.

Elly Tanaka kennt diese Phasen genau, Schwarz-Weiß-Aufnahmen der Mikroskopbilder schmücken ihr Büro im Dresdner Labor. Doch was die Gruppe der jungen Amerikanerin jetzt interessiert, lässt sich auch durch das stärkste Mikroskop nicht fotografieren. "Wir wollen wissen, woher die Zellen die Informationen erhalten, was sie zu tun haben", sagt sie.

Das Endergebnis der Regeneration ist der Beweis, dass es ein perfekt funktionierendes Timing gibt: Ersatzzellen werden zum richtigen Zeitpunkt zur Wunde gerufen, vermehren und entwickeln sich zum passenden Ersatz und hören schließlich auf zu wachsen, wenn das Organ ersetzt ist. Doch woher "weiß" eine mitten in einem Zellkloß steckende Zelle, wie sie sich zu verhalten hat? Woher weiß sie, dass sie zum Teil eines Schwanzendes und nicht zu einer Kieme heranwachsen soll? Gibt es "jemanden", der die Planung koordiniert?

Was immer auch die Antworten im Detail sein werden, klar ist schon jetzt: Die Kommunikation spielt eine zentrale Rolle. Regeneration setzt voraus, dass Zellen untereinander eine Vielzahl von Signalen und Informationen austauschen. Und die Vermutung liegt nahe, dass auch die Zellen im Schwanz eines Axolotls die bisher entdeckten, üblichen Kommunikationsmethoden der Natur verwenden. Botschaften werden entweder direkt über Kontakte von Zelle zu Zelle ausgetauscht oder von einem Absender als Moleküle wie Hormone und Botenstoffe auf den Weg gebracht.

Durchsichtig wie Glas erscheint der Schwanz eines jungen Axolotl beim Blick durch ein Mikroskop. Hier ist die Unterteilung des knorpelartigen Rückgrats in mehrere Segmente sichtbar.
© Max-Planck-Gesellschaft

In diesem Fall besitzen die Empfänger spezielle Antennen (Rezeptoren), die diese Moleküle abfangen können. Das Signal dieser Anlagerung wird dann in das Innere der Empfänger-Zellen eingespeist und führt dort oft über eine Kaskade von Zwischenschritten und Verzweigungen zu Änderungen des Stoffwechsels und der Genaktivität. Kurz: Die Zelle verändert als Antwort auf das Signal ihr Verhalten und ihre Eigenschaften.

Doch mit dieser allgemeinen Beschreibung ist die Dresdener Max-Planck-Forscherin nicht zufrieden. Sie will wissen, welche Botenstoffe und Rezeptoren Axolotl verwendet und wie die Entwicklungsprozesse miteinander verknüpft sind. "Erst wenn wir die Identität der Botenstoffmoleküle genau kennen, lässt sich vergleichen, ob menschliche Zellen noch dieselben Stoffe benutzen", sagt Elly Tanaka.

Erste Kandidaten sind bereits identifiziert. Den Stand des Wissens hat Tanaka vergangenes Jahr selbst in einem Artikel für die Fachzeitschrift Cell beschrieben. "Wir wissen, dass die Blutgerinnung den Startschuss für die Regeneration gibt", erklärt sie. Wenn Blut mit verletztem Gewebe in Kontakt kommt, werden Enzyme aktiviert, die im Serum gelöste Proteine spalten, sodass diese klebrig werden und zu einem Pfropf gerinnen. Diese Gerinnsel setzen offenbar gleichzeitig ein Hormon frei, das den im gesunden Gewebe sitzenden Zellen signalisiert, dass es in der Nachbarschaft etwas zu reparieren gibt und diese Zellen gleichzeitig an den Ort der Verletzung lockt.

Noch rätseln die Forscher über die Natur des Stoffs. Aber Tanaka weiß, dass es eine zumindest sehr ähnliche Substanz auch im Blut von anderen Tierarten gibt, etwa bei jungen Horntieren wie Kälbern. "Wir haben dieses Molekül eingegrenzt und hoffen, es in den nächsten Monaten identifizieren zu können", sagt Tanaka. Spannend wird sein, ob beim Menschen ein ähnliches Hormon existiert und welche Wirkung es gegebenenfalls hat.

Die Forscher wissen bereits, dass Muskel- und bestimmte Nervenzellen Rezeptoren für das Wundsignal besitzen müssen. Bereits von einigen Jahren konnte Elly Tanaka zusammen mit ihren Mitarbeitern Karen Echeverri und Jonathan Clarke "live" mitverfolgen, wie sich Muskelzellen nach einer Verletzung verhalten. Der Trick: Die Gruppe hatte einen Weg gefunden, einzelnen, noch intakten Muskelfasern einen knallroten Farbstoff zu injizieren, der ihr Verhalten nicht beeinflusst. Dann haben die Forscher junge, zwei bis drei Zentimeter lange Tiere betäubt und ihnen dann schmerzfrei ein Stück des Schwanzes abgeschnitten.

Im intakten Muskel sind normalerweise mehrere Einzelzellen zu einer Riesenzelle, einer Muskelfaser, miteinander verschmolzen. Dank der Färbung konnte die Gruppe beobachten, dass sich eine einzelne verletzte Muskelfaser zuerst zusammenzieht. Wenn die Faser überlebt, löst sich der Verbund innerhalb von fünf Tagen auf - und die Riesenzelle zerfällt wieder in etwa ein Dutzend Einzelzellen; die Muskelzellen gehen gleichsam ein Stück ihres Entwicklungsweges zurück. "Dedifferenzierung" nennen Wissenschaftler diesen Prozess.

Und die verjüngten Muskelzellen beginnen anschließend in einer Karawane zur Schnittkante zu wandern, wo sie zusammen mit anderen Zellen das Blastem im Spalt zwischen verletzen Muskel und Deckhäutchen anwachsen lassen. Dort treffen sie auch auf Vorläufer von Nervenzellen. Diese Zellen entstehen anders als Muskelzellen nicht durch Rückentwicklung von reifen Nervenzellen, sondern rekrutieren sich aus unreifen "Vorläufer"-Zellen, die eingestreut ins Rückenmark der Tiere sozusagen ständig in Bereitschaft liegen.

Wenn die Zellen in das Blastem eingewandert sind, müssen sie sich orientieren und untereinander die Aufgaben verteilen. Wo soll Muskel hin, wo soll Nervengewebe entstehen? "Offenbar fällt diese Entscheidung in mehreren Schritten", vermutet Tanaka.

Konfokale Rekonstruktion des Schwanzmuskels des Axolotls. Die Muskelzellen sind mit einem muskelspezifischen Myosin-Antikörper rot und die Zellkerne mit einem anderen Farbstoff grün gefärbt.
© Max-Planck-Gesellschaft

Der erste Schritt scheint zu sein, dass die Muskelabkömmlinge durch kleine Tentakel wieder Kontakt zu ihren Nachbarn aufnehmen. Eine Zeitlang haben die Zellen sogar die Fähigkeit, sich auch in ganz andere Zelltypen umzuwandeln. Vor zwei Jahren fanden Tanaka und Echeverri beispielsweise heraus, dass auch die Zellen aus dem Nervensystem sich zu Muskeln und Knorpel umwandeln konnten. Allerdings scheinen solche Rollenwechsel während der Regeneration nur selten vorzukommen: "Offenbar behalten die meisten Zellen eine Erinnerung an ihre Abstammung und nur einige nutzen ihre Plastizität", sagt Elly Tanaka.

Welchen Entwicklungsweg eine Zelle einschlägt, hängt auch von ihrer Nachbarschaft ab, glaubt die Wissenschaftlerin. Diese Orientierung passiert aber offenbar recht früh. Bereits vor Jahren haben Forscher Blasteme eines Beinstumpfes zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf andere Körperregionen eines Axolotls transplantiert. Diese Experimente zeigten, dass schon ein aus nur etwa zehntausend Zellen bestehendes Blastem, das also längst noch nicht ausgewachsen ist, "weiß", dass es einmal ein Bein werden soll.

Die Kenntnis der Abfolge hilft den Forschern auch dabei, präziser nachzuhaken, warum die Regenerationsfähigkeit von Säugern wesentlich begrenzter ist. Andere Wissenschaftlergruppen haben bereits herausgefunden, dass Zellen im Nervensystem von Säugetieren bestimmte Signalstoffe produzieren, die etwa nach Verletzungen des Rückenmarks gezielt die Regeneration behindern. Werden diese Hormone bei Ratten beispielsweise durch Antikörper gezielt blockiert, können Nervenzellen Rückenmarksverletzungen erheblich besser reparieren. Erste Versuche deuten laut Tanaka darauf hin, dass auch der Axolotl ganz ähnliche Moleküle verwendet, die aber offenbar eine andere Funktion haben. Das ist nur einer der Hinweise, dass tatsächlich ein Rest der Fähigkeiten des Axolotls auch in menschlichen Körper stecken könnten.

MaxPlanckForschung; Autor: Klaus Koch